Оценка процессов заморозки и оттаивания в производстве лекарственных средств
ЗаказатьМы не так часто задумываемся о том, что происходит в морозильной камере после того, как закрываем дверцу. Однако условия, в которых замораживают и в последствии оттаивают фармацевтическую субстанцию, оказывают существенное влияние на качество конечного лекарственного препарата.
Производство лекарственных средств требует тщательного контроля на всех этапах процесса. И такое внимательное отношение должно распространяться не только на параметры основного технологического процесса, но и на условия хранения и транспортировки продукции.
По мере того, как производственные процессы становятся всё более сложными и децентрализованными возможно увеличение количества этапов, на которых заморозка фармацевтической субстанции может гарантировать стабильность и качество, а также эффективность процесса.
Для чего необходимо замораживать фармацевтическую субстанцию?
Заморозка фармацевтической субстанции во время или после производства выполняется для замедления процессов химической или биологической деградации и сохранения стабильности продукции. Кроме того, заморозка имеет ряд преимуществ, например, ограничивает микробиологический рост и продлевает срок годности субстанции. Заморозка также помогает предотвратить выделение экстрагируемых и вымываемых веществ, за счет ограниченного воздействия фармацевтической субстанции на стенки ёмкости для хранения. Кроме того, в замороженном виде субстанция подвергается значительно меньшему перемешиванию во время транспортировки. Чрезмерное перемешивание (или расплёскивание) потенциально может нарушить структуру чувствительных к механическому воздействию молекул в составе препарата.
Биофармацевтические препараты стоят дорого и часто для коммерческих целей производятся в больших объёмах. Фармацевтическая субстанция может быть заморожена меньшими сериями, что позволяет производить конечный лекарственный препарат в соответствии с фактической потребностями рынка. Таким образом, заморозка может быть полезна с точки зрения технологического процесса, обеспечивая возможность увеличения времени между этапами производства. Оптимизация условий заморозки и оттаивания имеет важное значение для производства качественного конечного продукта.
Какие существуют варианты заморозки лекарственных средств?
Существует множество коммерческих и специально разработанных решений для заморозки лекарственных средств. Решение о том, какое из них использовать, определяется многими факторами, включая стабильность состава препарата, объем производства, потребность в транспортировке, время хранения, стоимость и технологические требования.
Технологии заморозки и оттаивания делятся на 2 основные категории: традиционный метод использования флаконов и бутылей или контейнеров и мешков для заморозки/оттаивания. Флаконы, бутыли и контейнеры, как правило, изготавливаются из стекла, пластика или нержавеющей стали и размещаются в обычных морозильных камерах или камерах шоковой заморозки. Мешки для заморозки/оттаивания — это более современный способ хранения замороженной продукции. Они представляют собой стерильную, готовую к использованию одноразовую технологию, обеспечивающую гибкость в принятии решений.
В чем заключается сложность заморозки лекарственных средств?
1. Криоконцентрация и оттаивание
Самой главной проблемой при разработке методики заморозки и оттаивания — это явление криоконцентрации. Во время процесса заморозки растворенные вещества исключаются путем диффузии с границы между замороженным и жидким продуктом в определенные области контейнера. Это означает, что концентрация растворенных веществ в препарате неоднородна по всему контейнеру. В некоторых участках, где препарат замерзает позднее, наблюдается высокая концентрация белков или вспомогательных веществ, что создает источник вариабельности при оттаивании продукта. Колебания локальных концентраций могут создавать новые условия в составе препарата, потенциально вызывая изменения структуры макромолекул, агрегацию белков и изменения значения рН, что в итоге влияет на стабильность и активность лекарственного препарата. В итоге криоконцентрация представляет собой препятствие для поддержания качества продукта во время процедур заморозки и оттаивания, и может создать проблемы в отношении соблюдения полного соответствия нормативным требованиям.
2. Скорость оттаивания
Важным фактором ограничения криоконцентрации является длина пути заморозки, которая представляет собой расстояние от края контейнера, в котором замораживается продукция, до его центра. Увеличение длины пути ограничивает теплопередачу и приводит к снижению скорости замерзания, которая измеряется путем анализа последней точки заморозки. Криоконцентрация, как правило, происходит, когда процесс заморозки происходит медленно. Не только процесс заморозки влияет на деградацию лекарственных средств, оттаивание также может влиять на качество препарата. Плохо контролируемое оттаивание (низкая скорость и чрезмерное сдвиговое усилие) может привести к повреждению белков. Таким образом, скорость и условия процесса заморозки являются критическими факторами при производстве, хранении и транспортировке фармацевтической продукции.
3. Масштабирование
Процесс заморозки довольно сложно масштабировать. Лабораторные и экспериментальные модели процессов заморозки не обязательно отражают условия промышленного масштаба. Это связано с тем, что размеры контейнеров значительно влияют на процесс заморозки из-за длины пути: чем дальше вещество находится от стенок контейнера, тем сильнее эффект криоконцентрации. Сложно подобрать баланс между объемом партии и расстоянием от стенок контейнера для эффективного контроля последней точки заморозки. Таким образом, на ранних этапах разработки технологии может потребоваться значительная оптимизация параметров и моделирование процесса. Эти сложности в основном возникают при использовании традиционных жестких контейнеров для заморозки без возможности контроля скорости заморозки и оттаивания. На рынке существует потребность в более надежных и контролируемых решениях этих проблем, и здесь именно одноразовые технологии привлекают к себе все больше внимания.
Решения Celsius® от компании Sartorius для замораживания и оттаивания, для хранения и транспортировки замороженных продуктов основано на более чем 15-летнем опыте разработки одноразовых решений для замораживания и оттаивания. Технологичность и гарантия поставок основаны на полном контроле процесса производства полимеров, пленки, мешков, фильтров и сборок.
Мешки или флаконы
Флаконы или Бутыли— стандарт
Традиционно фармацевтическую субстанцию замораживают в контейнерах из нержавеющей стали или стеклянных бутылях. Основным преимуществом данного метода является его давнее положение «золотого стандарта» отрасли. Протоколы хорошо отработаны, а процедуры считаются простыми для выполнения. Однако флаконы и бутыли часто достаточно громоздки и обеспечивают недостаточный контроль процесса заморозки и оттаивания, что затрудняет поддержание заданных условий для состава.
Решения для контролируемой заморозки и оттаивания в одноразовых мешках.
В свою очередь, мешки для заморозки и оттаивания дают большие возможности для контроля, позволяя поддерживать однородность лекарственного препарата во время процесса заморозки. Мешки обеспечивают меньшую длину пути заморозки, чем классические ёмкости, улучшая теплопередачу, сводя к минимуму эффект криоконцентрации и способствуя равномерному распределению продукта.
Исследования показали, что процесс заморозки происходит на порядок быстрее в мешках с контролируемым процессом заморозки и оттаивания по сравнению с обычными методами. Эти исследования также показали, что мешки для заморозки и разморозки показывают минимальный эффект криоконцентрации, в отличие от стандартных бутылей.
Мешки или бутыли: что проще масштабировать и что обеспечивает более высокую универсальность применения и удобство?
Мешки для заморозки и оттаивания часто изготавливают с одинаковой длиной пути заморозки для всех размеров контейнеров, что ограничивает влияние эффекта криоконцентрации. Это делает процесс масштабирования более предсказуемым по сравнению с традиционными методами, способствуя плавному переходу к коммерческому производству с воспроизводимой последней точкой заморозки в любом масштабе.
Мешки также обеспечивают логистическое преимущество, поскольку они экономят место и более удобны в обращении. Традиционные ёмкости могут потребовать значительного объема технического обслуживания, очистки и тестирования. Одноразовые технологии, в свою очередь, поставляются в полностью собранном и стерилизованном виде, что означает их готовность к использованию в закрытых асептических процессах. Это ограничивает необходимость участия оператора и снижает риск контаминации. Универсальность, обеспечиваемая готовыми к использованию одноразовыми технологиями, также позволяет быстро реагировать на меняющиеся клинические и коммерческие условия.
Sartorius предлагает надежные решения для заморозки и оттаивания полупродуктов, фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов, а также их хранения и транспортировки. Технология Celsius® CFT представляет собой систему замораживания и оттаивания с регулируемой скоростью, разработанную специально для минимизации эффекта криоконцентрации в биофармацевтических продуктах. Эта прочная и надежная платформа гарантирует защиту нерасфасованного лекарственного средства от начала до конца и обеспечивает гибкость за счет масштабирования до 100 л раствора в одноразовых упаковках Celsius® Paks. В рамках платформы Celsius® CFT предлагается квалифицированное решение для доставки.
Необходимо ли использовать мешки для заморозки и оттаивания для всех лекарственных средств?
Не все мешки для заморозки и оттаивания производятся одинаково. Существует множество параметров, влияющих на их эффективность, включая взаимодействие между продуктом и контейнером, механические свойства, пригодность для применения в холодильной цепи и проницаемость материала.
Важно также отметить, что решения для контролируемой заморозки и оттаивания стоят дороже, чем традиционные системы хранения. Таким образом, решение о наличии или отсутствии необходимости внедрения этих передовых решений может быть продиктовано их стоимостью. Кроме того, не все лекарственные средства чувствительны к денатурации. В тех случаях, когда лекарственное средство достаточно стабильно, чтобы выдерживать воздействие заморозки и оттаивания, производитель препарата может рискнуть, выбрав технологию с неконтролируемой заморозкой. Однако новые технологии, такие как мРНК вакцины, как правило, очень чувствительны и требуют строго контролируемых условий заморозки.
Мешки Celsius для контролируемой заморозки и оттаивания, представляют собой продуманное решение для поддержания единообразия условий хранения лекарственных средств в замороженном виде. Они обеспечивают повышенную воспроизводимость процесса, а также гарантируют стабильное и надежное качество конечного лекарственного препарата.
Статья была опубликована в журнале "Фармацевтические технологии и упаковка" №3 2022г